# DeepGraph 免费层交付 · 部位分层的内异症与炎性关节炎共享位点：前提没测出来，这一问在 FinnGen 现有样本量下答不了

**提交方向**: 不同位置的子宫内膜异位与炎性关节炎之间的关键与共享位点
**交付时间**: 2026-08-07
**这一轮真跑了**: FinnGen R13 公开 GWAS 汇总统计、10 个 phenocode（流式 curl|zcat|mawk 读取，未落盘完整文件；共同参考骨架 283340 个位点）· 8 个臂（2 个基线 + 4 个部位臂 + 1 个阳性对照 + 1 个阴性对照）· 3 个种子（0 / 1 / 2）· 分析阶段 runtime_sec = 16.0 秒（取数阶段为流式下载，逐个文件的真实耗时见 `work/logs/run.log` 的 `done in Xs` 时间戳）。代码、日志、图、原始结果随附。

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## 0. 结论（先说结果）

**这条路我们替你试了：不是"部位特异性不存在"，而是这一问在 FinnGen 现有样本量下问不出答案——预测的前提本身就没成立。** 我们预注册的预测是"合并内异症表型在类风湿（M13_RHEUMA）的独立位点上，方向一致性显著高于 MAF 匹配零分布；而四个部位亚型的 Δ 全部覆盖 0"。真跑出来：合并表型的 sign_concordance = 0.463415，比 0.5 还低，经验 p = 0.795871（三个种子 0.784216 / 0.802198 / 0.801199），连"合并表型与类风湿存在方向性共享"这个前提都没测出来。因此 `prediction_outcome` 判为 **inconclusive**（不是 confirmed，也不是 refuted），`negative_result = true`。

**不是流水线坏了，两个对照都通过。** 阳性对照（子宫肌瘤锚点，111 个 lead SNP）sign_concordance = 0.810811、经验 p = 0.000999（已达 1000 次抽样的下限，三个种子一致）——流水线有效能；阴性对照（近视锚点，7 个 lead SNP）sign_concordance = 0.571429、经验 p = 0.514819——没有假阳性。

**下一步该往哪拐（本轮最有复用价值的产出）**：四个部位臂算出的最小可检出 Δ 是 0.203152 / 0.213237 / 0.244140 / 0.234467，而观测到的 |Δ| 除子宫腺肌症外都在 0.05 以下。这就是"要在部位层面得出结论，样本量还差多远"的量化答案——不是再调参数能解决的，是病例数不够。建议把资源从"再跑一遍 FinnGen 部位分层"转到扩队列（meta / 独立队列）或转到 SCOPE.md 里的缺口 B（手术中介），理由见第 3 节。

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## 1. 我们替你跑了什么

**一句话设计**：以关节炎性状的独立位点（p < 5e-08、1000kb 距离剪枝、排除 MHC）为锚点，看内异症各表型在这些位点上的效应方向是否与锚点一致，再问四个部位亚型相对合并表型有没有额外的一致性。

**基线是什么、为什么公平**：这一轮有两条基线，缺一不可。

- `baseline-pooled-endometriosis`：合并内异症表型（N14_ENDOMETRIOSIS）在**同一批** 41 个类风湿 lead SNP 上的统计量。四个部位臂的 Δ 都以它为参照，所以部位臂和基线用的是同一批位点、同一套骨架、同一批种子，唯一变的是内异症表型。
- `baseline-maf-matched-null-snps`：从共同骨架里抽 MAF 匹配（±0.02）、距任一 lead SNP ≥1Mb 的随机位点，1000 次抽样 × 3 个种子，构造经验零分布（零位点池 null_pool_size = 275779）。这条臂承受**完全相同的** FinnGen 共享对照结构却没有真实共享，所以经验 p 已经把"共享对照造出来的相关"这项偏倚吸收掉了——这是第 3 节里审稿人最先要打的那一刀。

两个主统计量：`sign_concordance`（lead 位点上两个 β 同号的比例，零假设 0.5）与 `ivw_slope`（以 1/se²_内异症 为权重、过原点的加权最小二乘斜率）。选 ivw_slope 是因为 β 的期望不随样本量变化，只有它的标准误变，这样病例数少的部位亚型不会被系统性压低——这是本设计能公平比较病例数悬殊的亚型的关键。

**注意读表方式**：观测统计量（sign_concordance、ivw_slope）在三个种子下完全相同、std = 0，这是对的——种子只控制零分布抽样和 bootstrap 重抽，不影响观测值本身。有离散度的是经验 p 和 bootstrap Δ。

### 主结果表 · sign_concordance（锚点 = M13_RHEUMA，41 个 lead SNP）

| 臂 | sign_concordance（种子 0/1/2 相同） | 经验 p（种子 0 / 1 / 2） | 经验 p 均值 ± std |
|---|---|---|---|
| baseline-pooled-endometriosis | 0.463415 | 0.784216 / 0.802198 / 0.801199 | 0.795871 ± 0.008251 |
| proposed-site-ovary | 0.439024 | 0.840160 / 0.852148 / 0.868132 | 0.853480 ± 0.011458 |
| proposed-site-pelvicperitoneum | 0.463415 | 0.743257 / 0.776224 / 0.778222 | 0.765901 ± 0.016033 |
| proposed-site-uterus-adenomyosis | 0.658537 | 0.045954 / 0.028971 / 0.044955 | 0.039960 ± 0.007781 |
| proposed-site-rectovaginal | 0.512195 | 0.566434 / 0.549451 / 0.557443 | 0.557776 ± 0.006937 |
| control-positive-leiomyoma（锚点 = 子宫肌瘤，111 个 lead SNP） | 0.810811 | 0.000999 / 0.000999 / 0.000999 | 0.000999 ± 0.0 |
| control-negative-myopia（锚点 = 近视，7 个 lead SNP） | 0.571429 | 0.503497 / 0.512488 / 0.528472 | 0.514819 ± 0.010328 |

### 主结果表 · ivw_slope（同上批位点）

| 臂 | ivw_slope（三种子相同） | 经验 p（种子 0 / 1 / 2） | 经验 p 均值 ± std |
|---|---|---|---|
| baseline-pooled-endometriosis | -0.023577 | 0.880120 / 0.896104 / 0.888112 | 0.888112 ± 0.006525 |
| proposed-site-ovary | -0.074310 | 0.744256 / 0.740260 / 0.761239 | 0.748585 ± 0.009095 |
| proposed-site-pelvicperitoneum | -0.031667 | 0.893107 / 0.872128 / 0.908092 | 0.891109 ± 0.014750 |
| proposed-site-uterus-adenomyosis | 0.053939 | 0.831169 / 0.825175 / 0.837163 | 0.831169 ± 0.004894 |
| proposed-site-rectovaginal | -0.030226 | 0.935065 / 0.924076 / 0.928072 | 0.929071 ± 0.004542 |
| control-positive-leiomyoma | 0.302131 | 0.557443 / 0.553447 / 0.575425 | 0.562105 ± 0.009559 |
| control-negative-myopia | -0.000104 | 1.0 / 1.0 / 1.0 | 1.0 ± 0.0 |

### 零分布臂（MAF 匹配随机位点，1000 次 × 3 种子）

| 指标 | 种子 0 / 1 / 2 | 均值 ± std |
|---|---|---|
| null_mean_sign_concordance | 0.514122 / 0.519902 / 0.517341 | 0.517122 ± 0.002365 |
| null_mean_ivw_slope | 0.041660 / 0.047679 / 0.043602 | 0.044313 ± 0.002508 |
| null_pool_size | 275779 / 275779 / 275779 | 275779 ± 0.0 |

### 部位特异性 Δ（= 部位臂统计量 − 合并表型统计量，配对 locus bootstrap 1000 次 × 3 种子）

| 部位臂 | 观测 Δ(sign) | bootstrap Δ 均值 ± std | 95% CI | 覆盖 0 | 观测 Δ(ivw) | ivw 的 95% CI | 最小可检出 Δ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ovary | -0.024390 | -0.024220 ± 0.004156 | [-0.170732, 0.121951] | 是 | -0.050733 | [-0.122364, 0.003183] | 0.203152 |
| pelvicperitoneum | 0.0 | 0.000398 ± 0.002908 | [-0.146341, 0.146341] | 是 | -0.008089 | [-0.082755, 0.050883] | 0.213237 |
| uterus-adenomyosis | 0.195122 | 0.195073 ± 0.000363 | [0.024390, 0.365854] | **否** | 0.077517 | [0.018511, 0.160838] | 0.244140 |
| rectovaginal | 0.048780 | 0.047512 ± 0.002464 | [-0.121951, 0.219512] | 是 | -0.006649 | [-0.089809, 0.081877] | 0.234467 |

汇总口径（results.json 的 headline）：合并表型 0.463415，四个部位臂均值 0.518293，差 0.054878；标注的结论是"结果不确定：primary anchor (rheuma) vs pooled endo did not reach significant concordance"。

数据完整性：所有臂的 scaffold_retention_frac = 1.0006（10 个文件之间 1.0000–1.0006），说明 FinnGen R13 不同表型的变异集合几乎完全一致，流水线没有系统性丢变异。

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## 2. 怎么读这个结果

**这些数支持的结论**（只有三条）：

1. **合并内异症表型与类风湿之间，在这套口径下测不到方向性共享。** 观测 sign_concordance = 0.463415 低于零假设的 0.5，经验 p = 0.795871；ivw_slope = -0.023577，经验 p = 0.888112。两个统计量互相印证。
2. **这个"测不到"是可信的，不是流水线空转。** 阳性对照 0.810811 / p = 0.000999，阴性对照 0.571429 / p = 0.514819，预注册的两个作废条件都没有触发。
3. **在当前病例数下，部位特异性的可检出下限在 0.203152–0.244140 这个量级。** 实际观测的 Δ 大多在 0.05 以下，差了四到五倍。

**这些数不支持的结论**（写论文时别越界）：

- 不支持"内异症与类风湿没有遗传共享"。前提没测出来 ≠ 共享为零；文献里在更大样本上是报过共享的（见第 5 节 Shigesi 2025）。本轮只能说 FinnGen R13 这套口径 + 这批 lead 位点上测不出来。
- 不支持"子宫腺肌症对类风湿有额外共享"。它的 Δ(sign) 的 95% CI = [0.024390, 0.365854] 不覆盖 0，看着像发现，但**按预注册的推翻条件必须在 ≥2 个关节炎锚点上重现才算数，换到另外两个关节炎锚点后不复现**（方向相反或 CI 覆盖 0，数字在 `logs/run.log` 里）。另外它的观测 Δ = 0.195122 还低于同一臂算出的最小可检出 Δ = 0.244140。所以我们把它当多重比较噪声报告，没有写成阳性发现。
- 不支持任何因果表述。本轮不做 MR，方向一致性 ≠ 因果。
- 3 个种子只用于零分布抽样与 bootstrap，**不构成重复实验**，任何地方都不能读成"显著"。

**规模限制导致、放大后可能变的部分**：四个部位亚型的病例数只有合并表型的一个零头（逐个数字见随附 SCOPE.md 的数据表），Δ 的 CI 宽度基本由此决定；而且亚型病例嵌套在合并表型里，Δ 会被系统性衰减、方向上偏保守。换句话说，本轮的阴性不能外推到更大队列。

**本轮相对原计划的全部偏离（results.json.deviations 逐条）**：

1. **参数扫描没跑完。** 45 分钟预算内只完整跑通主参数配置：anchor_p_threshold = 5e-8、clump_window_kb = 1000、排除 MHC。原计划 sweep 里的 500kb 窗口 / 纳入 MHC / anchor_p = 1e-5 三个维度未做完整网格重跑，只用这一组作为唯一正式结果。
2. **两个次要锚点的结果没进 results.json。** SPONDYLOARTHRITIS、M13_PSORIARTH 的 site-vs-pooled Δ 已计算并写入 `logs/run.log`，用于交叉检验子宫/腺肌症在类风湿锚点下的孤立信号是否可复现；但未整合进 results.json 的 arms/headline（schema 的 headline 只认单一 baseline/proposed 口径）。结论见 NOTES.md：不可复现，判定为多重比较下的偶然结果。
3. **没做"纳入 MHC"的敏感性分析。** MHC 区域（chr6:25–34Mb）在主分析中被排除，敏感性分析未做。
4. **scaffold retention 的分母换了参考文件。** 用 H7_MYOPIA 的全基因组 10kb-thinning 骨架作参考，而不是原计划文字里写的 N14_ENDOMETRIOSIS——因为 myopia 是流程里第一个抓取、用来锚定 target_scaffold 的文件。10 个文件的 retention 全部为 1.0000–1.0006，换哪个做分母结论一样。
5. **预测的前提没成立，所以部位 Δ 检验是探索性的。** 合并内异症表型与 M13_RHEUMA 的方向一致性未显著高于零分布（观测 0.463415，低于 0.5，经验 p = 0.795871），因此四个部位亚型的 Δ 检验属于"条件不成立下的探索性结果"，`prediction_outcome` 判为 inconclusive 而非 confirmed/refuted，细节见 NOTES.md。

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## 3. 你现在可以拿它做什么

**先别投的一步：不要再在 FinnGen 部位分层上加参数、换锚点、扩 sweep。** 本轮的最小可检出 Δ（0.203152–0.244140）已经把话说死了——限制来自病例数，不来自口径。同一批数据上再调，得到的任何 p < 0.05 都会落在多重比较噪声的量级里（子宫/腺肌症那条就是活例子：CI 不覆盖 0，换锚点即消失）。

**值得投的最短路径，按性价比排两条：**

1. **要保住"部位分层"这个位置，唯一有效的投入是扩样本**，即 FinnGen + 独立队列（UKB / Lifelines 一类）做 meta 后再问同一个问题。SCOPE.md 第 2 节的判断是：缺口 A（部位 × 炎性关节炎）确实还开着——做部位分层的没接关节炎，接了关节炎的没分部位，最新最大的那篇只分到腺肌症；阴性结果 + 效能曲线本身就能发，加一个独立队列复现能再上一档。本轮的效能数字正好可以直接写进基金本子的样本量论证。
2. **如果不想等队列，转 SCOPE.md 第 2 节的缺口 B 更划算**：关联到底是内异症本身、还是子宫/卵巢切除手术中介的。Harris 2016 校正手术后关联就消失了，十年没人用遗传学去拆这个中介，FinnGen 有手术登记终点可做。它比缺口 A 更"有生物学问题"，审稿人更认，工作量大一档。缺口 C（部位特异药物靶点）这轮仍不建议碰，得先有 A 打底。

**审稿人最可能打的三处（SCOPE.md 第 3 节，本轮已部分堵上）：**

- **"你的相关是共享对照造出来的。"** 已堵：MAF 匹配零分布臂承受同样的共享对照结构，经验 p 已吸收该偏倚；阴性对照（近视）也没报假阳性。这一条你可以直接引本轮结果回应。
- **"HLA 在替你说话，而且你没做真正的 LD 剪枝。"** 部分堵：主分析已排除 MHC，但本轮只有距离剪枝，没有基于 1000G 参考面板的 LD clumping，且"纳入 MHC"的敏感性分析没做（偏离 3）。写论文时必须在方法里明说是距离剪枝，并把 LD clumping + coloc 精细定位写进 limitation 和后续计划——主动认下来的限制不会被毙。
- **"你的部位亚型是 ICD 登记码，不是手术病理确诊。"** 未堵，本轮无法堵：亚型定义必须逐条列 ICD 编码并引 Risteys 终点页；检出偏倚主要污染表型学关联、遗传层受影响小，这点要在讨论里替审稿人分清楚。

随附的 `candidate_shared_loci.csv` 是各锚点 lead 位点上五个内异症表型的 β 明细，**只能当候选、假设生成用，不是发现**——本轮既没做共定位也没做独立复现。

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## 4. 随附材料

全部在本目录下，一个都没删：

| 文件 | 是什么 |
|---|---|
| `work/run_experiment.py` | 全部分析代码：流式取数、clump、观测统计量、MAF 匹配零分布、配对 bootstrap、出图、写 results.json |
| `work/run.sh` | 一条命令复现：`bash run.sh`。取数阶段用 `.done` 标记做幂等跳过，中断可续跑 |
| `work/scripts/self.awk`、`work/scripts/lookup.awk` | 流式过滤用的 awk 脚本（取显著行 + 建 10kb 窗口骨架 / 在骨架位点上查 β） |
| `work/logs/run.log` | 完整运行日志，逐行带时间戳；包含两个次要锚点的 Δ 与 CI（偏离 2 提到的那部分） |
| `work/results.json` | 原始结果。本报告里每一个数字都能在这里逐个查到 |
| `work/figs/site_specificity.png` | 左：五个锚点 × 五个内异症表型的 sign concordance 热图；右：类风湿锚点下四个部位相对合并表型的 Δ 森林图（含 95% CI） |
| `work/candidate_shared_loci.csv` | 各锚点 lead 位点上五个内异症表型的 β 明细，含最近基因；**候选，非发现** |
| `work/NOTES.md` | 实验过程记录：工程决定、抓取结果、为什么判 inconclusive、那个没扛住复现的信号 |
| `work/data/*.tsv` | 流式过滤后的中间文件（显著行 + 骨架 join），FinnGen 原始完整汇总统计文件未落盘 |
| `SCOPE.md` | 方向判断与文献查新全文 |

**环境与复现**：Python 3.12.3、torch 2.13.0+cpu（**纯 CPU，不需要 GPU**）、种子固定为 0/1/2、无额外依赖包。`bash run.sh` 可从零重跑；数据全部从 FinnGen R13 公开桶实时流式读取，不需要我们这边的任何缓存。

**关于数据与合规**：我们不要你的数据、不要你的代码、不要你的稿子。证据全部用公开数据集自己造，任何人拿到这份材料都能自己复查、也能反驳。使用 FinnGen 数据前请自行完成其在线登记表并在成果中引用 Kurki 2023 *Nature*。

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## 5. 方向判断与文献（摘自随附的 SCOPE.md）

（以下为方向判断要点，具体计数与样本量数字见 SCOPE.md 原文，不是本轮实验结果。）

- 你这个题目有两种常见做法：**GEO 表达谱取交集找 hub 基因、或拿 FinnGen 做两样本 MR 说"内异症→类风湿因果"——这条已经写烂了**，审稿人一眼看出重复；**按病灶解剖部位分层去问"共享是不是部位特异的"——这条还开着**。
- 发现层已被三个大队占满：Rahmioglu 2023（明确指出卵巢型与腹膜型遗传基础不同）、Koller 2026（最新最大，覆盖到子宫腺肌症）、Shigesi 2025（免疫共病的现行标杆，报了内异症–类风湿的遗传相关与共享位点）。**做分层的没接关节炎，接关节炎的没分部位——胚系遗传层的"部位 × 炎性关节炎"没人做过。**
- 组织表达层已有部位异质性证据（Situmorang 2026 系统综述：卵巢型偏氧化应激/铁代谢、深部浸润型偏纤维化、浅表腹膜型偏炎症），这给部位分层提供了生物学动机，但它是表达层不是遗传层。
- 缺口按可行性排序：**A 部位 × 炎性关节炎**（本轮跑的，CPU 可行，阴性也有信息量）→ **B 关联是内异症本身还是手术中介的**（Harris 2016 校正手术后关联消失，十年无人用遗传学拆解，审稿人最认）→ **C 部位特异药物靶点重叠**（成本高，需先有 A 打底，暂不建议）。
- 审稿人默认你要跟 Shigesi 2025、Rahmioglu 2023、McGrath 2023 比；表型学基线是 Harris 2016。
- 三处会挨打的地方：共享对照造出来的相关、MHC 主导 + 只有距离剪枝、亚型来自 ICD 登记码而非手术病理确诊——第 3 节已逐条给了应对。

**参考来源**（原样保留）：

- [Rahmioglu N, et al. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions. *Nat Genet* 2023;55(3):423-436. PMID 36914876](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36914876/)
- [Koller D, et al. Multi-ancestry genome-wide association and integrated multi-omics analyses of endometriosis and its clinical manifestations. *Nat Genet* 2026;58(5):1051-1061. PMID 42056605](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42056605/)
- [Shigesi N, et al. The phenotypic and genetic association between endometriosis and immunological diseases. *Hum Reprod* 2025;40(6):1195-1209. PMID 40262193](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12127507/)
- [McGrath IM, Montgomery GW, Mortlock S. Insights from Mendelian randomization and genetic correlation analyses into the relationship between endometriosis and its comorbidities. *Hum Reprod Update* 2023;29(5):655-674. PMID 37159502](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37159502/)
- [Harris HR, et al. Endometriosis and the risks of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in the Nurses' Health Study II. *Ann Rheum Dis* 2016;75(7):1279-84. PMID 26238146](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26238146/)
- [Situmorang H, et al. Unraveling molecular heterogeneity: a systematic review of susceptibility gene profiles in ovarian, deep infiltrating, and superficial peritoneal endometriosis. *Front Reprod Health* 2026. PMC12929404](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12929404/)
- [Gallagher CS, et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. *Nat Commun* 2019;10:4857. PMID 31649266](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31649266/)
- [Kurki MI, et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. *Nature* 2023;613:508-518. PMID 36653562](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36653562/)
- [Giambartolomei C, et al. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. *PLoS Genet* 2014;10(5):e1004383. PMID 24830394](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24830394/)
- [Bulik-Sullivan BK, et al. LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies. *Nat Genet* 2015;47(3):291-295. PMID 25642630](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25642630/)
- [FinnGen R13 summary statistics manifest（本文所列全部 phenocode 与病例数取自此文件，2026-08-07 核验）](https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r13/summary_stats/finngen_R13_manifest.tsv)
- [FinnGen 数据下载与使用条款文档](https://finngen.gitbook.io/documentation/data-download)
- [Risteys 终点定义 · N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY](https://risteys.finngen.fi/endpoints/N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY) ｜ [N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM](https://risteys.finngen.fi/endpoints/N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM)

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*本文档由 JouleBeat · DeepGraph 出具。实验代码、日志与原始结果随附，结论可被复查与反驳。*