# DeepGraph 免费层交付 · 不同部位子宫内膜异位症与炎性关节炎的共享遗传位点 **提交方向**: 不同位置的子宫内膜异位与炎性关节炎之间的关键与共享位点 **目标档位**: 把实验真跑完，给数据和结果 **投稿目标**: 未填写（本文按「中文核心 / SCI 三四区」校准；若实际瞄准 Q1/顶刊，第 0 节的结论要重写） **交付时间**: 2026-08-07 --- ## 0. 先说一个判断：方向能做，但**只有"按病灶部位分层"这一刀还开着**，其余做法已经发不出去了 这个题目有两种常见做法，一种死了，一种还活着： - **已经死的做法**：GEO 表达谱取交集找 hub 基因，或者拿 FinnGen 做两样本 MR 说"内异症→类风湿因果"。后者今天 PubMed 上 `FinnGen + Mendelian randomization` 2024 年至今已有 **2,347 篇**，`endometriosis + MR` 共 187 篇、其中 **155 篇集中在 2024–2026**。Shigesi 等 2025 年在 *Hum Reprod* 已经用 UKB + 大型 meta 把 rg 和 MR 都做完了（内异症–类风湿 rg=0.27，MR OR=1.16，共享位点 *XKR6*/8p23.1）。再做一遍，审稿人一眼就能看出是重复。 - **还活着的做法**：**按病灶解剖部位分层**去问"共享是不是部位特异的"。Shigesi 2025 明确没有做部位分层；Rahmioglu 2023 做了部位分层但只在合并表型上看炎症共病；Koller 2026（最新最大的内异症 GWAS，105,869 例）覆盖了子宫腺肌症，没覆盖卵巢型/腹膜型/深部浸润型。PubMed 上同时含 GWAS + ovarian + peritoneal 的内异症文献只有 **11 篇**。这个缺口是真的。 **算力上完全够**：这是汇总统计层面的统计遗传学，不需要 GPU。我实测 FinnGen R13 公开桶下载 4 路并发约 30 MB/s，单个表型文件 805 MB、约 2,200 万变异，`zcat + mawk` 流式过滤 100 MB 只要 3.5 秒。全流程 CPU 45 分钟内跑得完。 **但有一条硬约束必须先接受**：FinnGen 的部位亚型病例数是 3,263–8,002（不是几万），这个量级**大概率跑不出显著的部位差异**。所以这轮实验我们把它设计成一个**能给出否定结论也算成果**的形式——测不出来的时候，能反过来算出"要测出多大的部位差异需要多少病例"。这个数字对写基金本子、判断要不要继续投入，比一个勉强凑出来的 p<0.05 有用得多。 ## 1. 领域现状：**发现层已被三个大队占满，分层层还是空的** 内异症遗传学的"发现"这条赛道基本关闭了： | 工作 | 规模 | 占了什么 | |---|---|---| | Rahmioglu 2023, *Nat Genet* | 60,674 例 / 701,926 对照 | 42 个位点、49 个信号；明确指出**卵巢型内异症与腹膜型遗传基础不同**，ASRM 3/4 期效应量最大且由卵巢型驱动 | | Koller 2026, *Nat Genet* | ~140 万女性、105,869 例 | 80 个区域、37 个新位点，其中 5 个也与子宫腺肌症相关；多组学 + 药物重定位 | | Shigesi 2025, *Hum Reprod* | 31 种免疫病 | 内异症–类风湿 rg=0.27、骨关节炎 rg=0.28、多发性硬化 rg=0.09；MR OR=1.16；4 个共享位点（含 *XKR6*/8p23.1 对类风湿） | **审稿人默认要跟谁比**：Shigesi 2025（免疫共病的现行标杆）、Rahmioglu 2023（部位分层的现行标杆）、McGrath 2023 *Hum Reprod Update*（内异症共病 MR/rg 的综述基线）。表型学基线是 Harris 2016 *Ann Rheum Dis*（Nurses' Health Study II，11.4 万女性、22 年随访，腹腔镜确诊内异症与后续 SLE HR=2.03、类风湿显著升高——但校正子宫/卵巢切除后两者都不再显著，这一点后面会变成一把刀）。 分层这一侧的现状是：Situmorang 2026 在 *Front Reprod Health* 做的系统综述只收到 **15 项观察性研究、1,240 份组织样本**，而且全是组织表达层面（卵巢型→HMOX1/SOD2 氧化应激铁代谢；深部浸润型→FN1/MMP2/COL1A1 纤维化；浅表腹膜型→IL-6/COX-2/TNF 炎症）。**组织表达层已有部位异质性证据，胚系遗传层的部位×炎性关节炎交叉分析没人做过。**这就是这个方向能站住的位置。 ## 2. 还开着的缺口（按可行性排序） **缺口 A（本轮跑这个）：内异症与炎性关节炎的遗传共享是否部位特异** 为什么还开着：做部位分层的（Rahmioglu 2023）没接关节炎，接了关节炎的（Shigesi 2025）没分部位，最新最大的（Koller 2026）只分到腺肌症。做成了能到什么档：**SCI 三区**（阴性结果 + 检验效能曲线也能发，投 *Front Genet* / *J Assist Reprod Genet* / 中文核心）；若能加一个独立队列复现（UKB 或荷兰 Lifelines）**够到二区**。 **缺口 B：关联到底是内异症本身，还是手术（子宫/卵巢切除）中介的** Harris 2016 校正子宫切除+卵巢切除后关联消失了，十年过去没人用遗传学去拆这个中介。为什么还开着：需要"手术暴露"的 GWAS，数据不好凑（FinnGen 有相关手术登记终点，可做）。做成了能到什么档：二三区，而且**这是审稿人最愿意认的"有生物学问题"的角度**，不是又一篇相关性。工作量比 A 大一档。 **缺口 C：部位特异的药物靶点重叠** Koller 2026 在合并表型上做了药物重定位，部位层面没人做。为什么还开着：要 eQTL/pQTL 整合，算力和数据准备成本高。做成了能到什么档：二区，但得先有 A 的结果打底。**这轮不建议碰。** ## 3. 评审最可能打的三个点（提前堵） **① "这个相关是共享对照造出来的"——这是最致命的一刀。** FinnGen 里内异症终点用 122,622 名女性对照，类风湿终点用 308,847 名对照，两者**大量重叠**；更麻烦的是四个部位亚型是**嵌套在合并内异症表型里的**（同一个人可以同时算卵巢型和腹膜型）。共享对照会让两个性状的效应估计天然相关，哪怕真实共享为零。现在大量 FinnGen 双端 MR 论文就是栽在这里被拒的。 **怎么堵**：本轮设计里的"MAF 匹配随机位点零分布臂"就是干这个的——匹配位点承受**完全相同的**共享对照结构，却没有真实共享，所以它给出的经验零分布已经把这项偏倚吸收掉了。再加一个**阴性对照性状（近视 H7_MYOPIA，5,697 例）**：它跟内异症共享同一批对照、病例数与亚型相当，但没有任何免疫学理由共享位点。如果近视也"显著"，说明整条流水线在报假象，结果直接作废。 **② "HLA 在替结论说话，而且根本没做真正的 LD 剪枝"。** 类风湿和脊柱关节炎的遗传信号被 MHC（chr6:25–34 Mb）压倒性主导，一个区域就能把全基因组统计量带跑偏。另外我们这轮只有距离剪枝（±500 kb），不是基于 1000G 参考面板的 LD clumping——欧洲人群 LD 块 50–300 kb，距离剪枝偏保守但不严谨。 **怎么堵**：主分析**排除 MHC**，含 MHC 只作敏感性分析并单独报告；剪枝窗口做 ±500 kb / ±1 Mb 双跑。写论文时必须在方法里明说是距离剪枝，并把"用 1000G EUR 做 LD clumping + coloc 精细定位"写进 limitation 和后续计划——**主动认下来的限制不会被毙，藏起来被发现会**。另外锚点性状的 β 在自己的 lead SNP 上有 winner's curse 上偏，这会**衰减**斜率而不是制造假阳性，方向上对我们有利，一句话交代即可。 **③ "这里的部位亚型是 ICD 登记码，不是手术病理确诊"。** FinnGen 的 N80.x 亚型来自登记数据，手术/影像确诊比例不明；且病情重的人手术多、被细分编码的概率高，**不同部位的确诊偏倚不一样**。再加一层：内异症患者就医频次高，被诊断出类风湿的概率本来就高（检出偏倚）。 **怎么堵**：检出偏倚主要污染表型学关联，遗传层受影响小——这点要在讨论里讲清楚，别让审稿人把两者混为一谈。亚型定义必须逐条列出 ICD 编码并引 Risteys 终点页。另外把"卵巢型 vs 腹膜型"这类**亚型间对比**也报出来，它比"亚型 vs 合并"受嵌套污染更轻。 ## 4. 我们这一轮真去跑的实验 选**缺口 A**。理由：唯一一个在 CPU + 60 分钟内能拿到真数据真结论的；而且不论正负都有信息量。 ### 可被推翻的预测 **预测**：以类风湿关节炎的独立位点为锚点，合并内异症表型会显示出显著高于匹配零分布的方向一致性（sign concordance > 0.5，经验 p < 0.05）；但**四个解剖部位亚型都不会显著偏离合并表型**（Δ 的 95% bootstrap 置信区间全部覆盖 0）——也就是说，在 FinnGen 现有样本量下，"部位特异共享"测不出来。 **什么算这个预测被推翻**：至少 1 个部位亚型的 Δ 满足——95% bootstrap CI 不覆盖 0、3 个种子方向一致、且在 ≥2 个关节炎锚点性状上重现。 **什么算整轮结果作废（预注册的停止条件）**： - 阴性对照（近视）也出现同样的"显著共享" → 流水线在报假象； - 阳性对照（子宫肌瘤 CD2_BENIGN_LEIOMYOMA_UTERI，42,816 例，与内异症共享遗传起源已由 Gallagher 2019 *Nat Commun* 确立）**测不出**共享 → 检验效能不足，所有阴性结果都不可解释。 ### 数据（全部 FinnGen R13，同一队列、同一插补面板、同一基因组版本） | 角色 | phenocode | 病例 / 对照 | |---|---|---| | **基线臂**（合并表型） | N14_ENDOMETRIOSIS | 20,534 / 122,622 | | 实验臂·卵巢 | N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY | 8,002 / 122,622 | | 实验臂·盆腔腹膜 | N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM | 7,758 / 122,622 | | 实验臂·子宫（腺肌症） | N14_ENDOMETRIOSIS_UTERUS | 5,864 / 122,622 | | 实验臂·直肠阴道隔与阴道 | N14_ENDOMETRIOSIS_RECTPVAGSEPT_VAGINA | 3,263 / 122,622 | | 锚点·类风湿 | M13_RHEUMA | 16,775 / 308,847 | | 锚点·脊柱关节炎 | SPONDYLOARTHRITIS | 8,689 / 450,126 | | 锚点·银屑病关节病 | M13_PSORIARTH | 4,445 / 308,847 | | **阳性对照**·子宫肌瘤 | CD2_BENIGN_LEIOMYOMA_UTERI | 42,816 / 239,093 | | **阴性对照**·近视 | H7_MYOPIA | 5,697 / 475,520 | 10 个文件、每个约 805 MB。URL 已逐个验证返回 200（`https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r13/summary_stats/finngen_R13_.gz`）。**注意：FinnGen 要求使用者填写其在线表格登记，并在成果中引用 Kurki 2023 *Nature*——跑数据前先去登记。** ### 流程 1. **流式取数**（约 8 分钟，3 路并发）：每个文件 `curl | zcat | mawk` 单遍扫描，只落两类行——(a) p < 1e-5 的行；(b) 每 10 kb 窗口内第一个 0.01 < af_alt < 0.99 的变异，作为全基因组骨架（预计 ~25–30 万个）。10 个文件按 chrom:pos:ref:alt 内连接成公共骨架，**报告保留比例**。全程不落完整文件，磁盘压力可忽略。 2. **锚点位点**：对每个锚点性状做距离剪枝（±500 kb，窗口内保留 p 最小者），得独立 lead SNP 集。主分析排除 MHC（chr6:25–34 Mb）。 3. **主统计**（两个，互为佐证）： - `sign_concordance`：lead 位点上 β_内异症 与 β_关节炎 同号的比例； - `ivw_slope`：以 1/se²_内异症 为权重、过原点的加权最小二乘斜率（β_内异症 ~ β_关节炎）。**选它是因为 β 的期望不随样本量变化**，只有它的标准误变——这样部位亚型病例少不会系统性压低统计量，这是本设计能公平比较不同病例数亚型的关键。 4. **零分布臂**：从骨架中抽 MAF 匹配（±0.02）、彼此间隔 ≥1 Mb、且距任一 lead ≥1 Mb 的位点集，1,000 次抽样 × 3 种子 → 两个统计量的经验零分布 → 经验 p。 5. **部位特异性检验**：Δ = 统计量(部位) − 统计量(合并)，用**配对 locus bootstrap**（同一批位点重抽 1,000 次 × 3 种子）给 CI；同时报告部位间两两对比（卵巢 vs 腹膜等）。 6. **最小可检出效应**：从 bootstrap 分布反推——在当前病例数下，Δ 要多大才能被检出（80% 效能）。**这是本轮最有复用价值的产出**。 ### 统计口径 3 个种子（0/1/2）控制零分布抽样与 bootstrap 重抽；主指标报均值与 95% bootstrap 区间；所有臂使用同一批锚点位点、同一骨架，预算对齐；**阴性结果照报**，不做事后挑选阈值。参数扫描：锚点性状 ×3、MHC 含/不含、剪枝窗口 500/1000 kb、锚点阈值 1e-5 / 5e-8 —— 全部报出来，不只报好看的那格。 ### 交付物 - `results.csv`：5 个内异症表型 × 5 个锚点性状 × 全部扫描格 × 3 种子的完整统计量表； - `candidate_shared_loci.csv`：所有部位亚型 β 方向一致的锚点位点，附各部位 β/se/p 与最近基因——**明确标注为候选、假设生成用，不是发现**； - 森林图（各部位 Δ 及 CI）+ 最小可检出效应曲线； - 全部代码 + 运行日志 + 种子。 ### 这一轮**做不到**的部分（不要在论文里假装做到了） - **没有基于 1000G 的 LD clumping**，只有距离剪枝； - **没有共定位分析**（coloc/PWCoCo）——需要 lead 位点 ±250 kb 的全部变异，要再扫一遍 10 个文件，超出本轮预算。这是下一轮的第一件事，方法引 Giambartolomei 2014； - **没有独立队列复现**（UKB / deCODE / 日本 BBJ）； - **不做 MR、不做因果声明**——方向一致性不等于因果，本轮任何结论都只能写成"遗传共享"； - **不做深部浸润型**（N14_ENDOMETRIOSIS_DEEP，3,890 例）——它的对照集（271,625）与其他亚型不同，混进主分析会污染对比；可作敏感性分析单跑； - **不碰组织表达/湿实验**，Situmorang 2026 综述里那套部位特异表达谱本轮不接。 --- ## 5. 参考来源 - [Rahmioglu N, et al. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions. *Nat Genet* 2023;55(3):423-436. PMID 36914876](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36914876/) - [Koller D, et al. Multi-ancestry genome-wide association and integrated multi-omics analyses of endometriosis and its clinical manifestations. *Nat Genet* 2026;58(5):1051-1061. PMID 42056605](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42056605/) - [Shigesi N, et al. The phenotypic and genetic association between endometriosis and immunological diseases. *Hum Reprod* 2025;40(6):1195-1209. PMID 40262193](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12127507/) - [McGrath IM, Montgomery GW, Mortlock S. Insights from Mendelian randomization and genetic correlation analyses into the relationship between endometriosis and its comorbidities. *Hum Reprod Update* 2023;29(5):655-674. PMID 37159502](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37159502/) - [Harris HR, et al. Endometriosis and the risks of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in the Nurses' Health Study II. *Ann Rheum Dis* 2016;75(7):1279-84. PMID 26238146](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26238146/) - [Situmorang H, et al. Unraveling molecular heterogeneity: a systematic review of susceptibility gene profiles in ovarian, deep infiltrating, and superficial peritoneal endometriosis. *Front Reprod Health* 2026. PMC12929404](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12929404/) - [Gallagher CS, et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. *Nat Commun* 2019;10:4857. PMID 31649266](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31649266/) - [Kurki MI, et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. *Nature* 2023;613:508-518. PMID 36653562](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36653562/) - [Giambartolomei C, et al. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. *PLoS Genet* 2014;10(5):e1004383. PMID 24830394](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24830394/) - [Bulik-Sullivan BK, et al. LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies. *Nat Genet* 2015;47(3):291-295. PMID 25642630](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25642630/) - [FinnGen R13 summary statistics manifest（本文所列全部 phenocode 与病例数取自此文件，2026-08-07 核验）](https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r13/summary_stats/finngen_R13_manifest.tsv) - [FinnGen 数据下载与使用条款文档](https://finngen.gitbook.io/documentation/data-download) - [Risteys 终点定义 · N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY](https://risteys.finngen.fi/endpoints/N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY) ｜ [N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM](https://risteys.finngen.fi/endpoints/N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM) --- *本文档由 JouleBeat · DeepGraph 出具。文献结论来自公开检索，已标注出处；第 0/2/3/4 节的判断部分是我们的观点，可以被反驳。第 1 节中的 PubMed 计数为 2026-08-07 实时检索结果。* ```json { "task_slug": "endo-site-arthritis-shared-loci", "question": "内异症与炎性关节炎之间的胚系遗传共享，是否随子宫内膜异位病灶的解剖部位（卵巢/盆腔腹膜/子宫腺肌症/直肠阴道隔）而不同——即在合并表型已解释的共享之外，是否存在部位特异的共享成分？", "falsifiable_prediction": "预测：以类风湿(M13_RHEUMA)独立位点为锚点，合并内异症表型的方向一致性显著高于MAF匹配零分布(经验p<0.05)，但四个部位亚型相对合并表型的差值Δ的95% bootstrap CI全部覆盖0（即FinnGen现有样本量下测不出部位特异性）。推翻条件：≥1个部位亚型的Δ的95% CI不覆盖0、3个种子方向一致、且在≥2个关节炎锚点上重现。整轮作废条件：阴性对照H7_MYOPIA出现同样显著的共享（流水线报假象），或阳性对照CD2_BENIGN_LEIOMYOMA_UTERI测不出共享（效能不足）。", "dataset": "FinnGen R13 公开 GWAS 汇总统计，HTTPS 直接流式读取，不落完整文件。URL 模板 https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r13/summary_stats/finngen_R13_.gz （每个约805MB，约2200万变异，制表符分隔，列: #chrom pos ref alt rsids nearest_genes pval mlogp beta sebeta af_alt af_alt_cases af_alt_controls）。清单 https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r13/summary_stats/finngen_R13_manifest.tsv 。需要的10个 phenocode: N14_ENDOMETRIOSIS(20534/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY(8002/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM(7758/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_UTERUS(5864/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_RECTPVAGSEPT_VAGINA(3263/122622), M13_RHEUMA(16775/308847), SPONDYLOARTHRITIS(8689/450126), M13_PSORIARTH(4445/308847), CD2_BENIGN_LEIOMYOMA_UTERI(42816/239093), H7_MYOPIA(5697/475520)。全部URL已于2026-08-07核验返回HTTP 200。实测4路并发约30MB/s；zcat+mawk过滤100MB约3.5秒。取数方式：每文件单遍 curl|zcat|mawk，保留 (a) pval<1e-5 的行；(b) 每个10kb窗口内第一个 0.01