{
 "task_slug": "endo-site-arthritis-shared-loci",
 "question": "内异症与炎性关节炎之间的胚系遗传共享，是否随子宫内膜异位病灶的解剖部位（卵巢/盆腔腹膜/子宫腺肌症/直肠阴道隔）而不同——即在合并表型已解释的共享之外，是否存在部位特异的共享成分？",
 "falsifiable_prediction": "预测：以类风湿(M13_RHEUMA)独立位点为锚点，合并内异症表型的方向一致性显著高于MAF匹配零分布(经验p<0.05)，但四个部位亚型相对合并表型的差值Δ的95% bootstrap CI全部覆盖0（即FinnGen现有样本量下测不出部位特异性）。推翻条件：≥1个部位亚型的Δ的95% CI不覆盖0、3个种子方向一致、且在≥2个关节炎锚点上重现。整轮作废条件：阴性对照H7_MYOPIA出现同样显著的共享（流水线报假象），或阳性对照CD2_BENIGN_LEIOMYOMA_UTERI测不出共享（效能不足）。",
 "dataset": "FinnGen R13 公开 GWAS 汇总统计，HTTPS 直接流式读取，不落完整文件。URL 模板 https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r13/summary_stats/finngen_R13_<phenocode>.gz （每个约805MB，约2200万变异，制表符分隔，列: #chrom pos ref alt rsids nearest_genes pval mlogp beta sebeta af_alt af_alt_cases af_alt_controls）。清单 https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r13/summary_stats/finngen_R13_manifest.tsv 。需要的10个 phenocode: N14_ENDOMETRIOSIS(20534/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY(8002/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM(7758/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_UTERUS(5864/122622), N14_ENDOMETRIOSIS_RECTPVAGSEPT_VAGINA(3263/122622), M13_RHEUMA(16775/308847), SPONDYLOARTHRITIS(8689/450126), M13_PSORIARTH(4445/308847), CD2_BENIGN_LEIOMYOMA_UTERI(42816/239093), H7_MYOPIA(5697/475520)。全部URL已于2026-08-07核验返回HTTP 200。实测4路并发约30MB/s；zcat+mawk过滤100MB约3.5秒。取数方式：每文件单遍 curl|zcat|mawk，保留 (a) pval<1e-5 的行；(b) 每个10kb窗口内第一个 0.01<af_alt<0.99 的变异作为全基因组骨架；随后按 chrom:pos:ref:alt 对10个文件内连接得公共骨架（预计25-30万变异），并记录保留比例。FinnGen要求使用者填写在线登记表并引用 Kurki 2023 Nature。",
 "arms": [
  {
   "name": "baseline-pooled-endometriosis",
   "is_baseline": true,
   "what": "合并内异症表型 N14_ENDOMETRIOSIS 对各锚点关节炎性状计算方向一致性与IVW斜率；所有部位亚型的Δ都以它为参照。注意亚型病例嵌套于此表型内，故Δ被系统性衰减、方向上偏保守。"
  },
  {
   "name": "baseline-maf-matched-null-snps",
   "is_baseline": true,
   "what": "从公共骨架中抽取MAF匹配(±0.02)、彼此≥1Mb、距任一lead SNP≥1Mb 的随机位点集，1000次抽样×3种子，构造两个统计量的经验零分布。该臂承受与真实分析完全相同的FinnGen共享对照结构，因此其经验p已吸收共享对照造成的偏倚。"
  },
  {
   "name": "proposed-site-ovary",
   "is_baseline": false,
   "what": "N14_ENDOMETRIOSIS_OVARY 对各锚点计算同样统计量，并用配对locus bootstrap给出 Δ = 本臂 − 合并表型 的95% CI。"
  },
  {
   "name": "proposed-site-pelvicperitoneum",
   "is_baseline": false,
   "what": "N14_ENDOMETRIOSIS_PELVICPERITONEUM 同上。与ovary臂的两两对比同时报告（受嵌套污染比vs合并更轻）。"
  },
  {
   "name": "proposed-site-uterus-adenomyosis",
   "is_baseline": false,
   "what": "N14_ENDOMETRIOSIS_UTERUS（子宫腺肌症）同上。"
  },
  {
   "name": "proposed-site-rectovaginal",
   "is_baseline": false,
   "what": "N14_ENDOMETRIOSIS_RECTPVAGSEPT_VAGINA 同上；病例数最少(3263)，预期CI最宽。"
  },
  {
   "name": "control-positive-leiomyoma",
   "is_baseline": false,
   "what": "阳性对照：把锚点换成 CD2_BENIGN_LEIOMYOMA_UTERI，对合并内异症表型跑同一流水线。已知两者共享遗传起源(Gallagher 2019)，若此臂测不出共享则整轮效能不足、阴性结果不可解释。"
  },
  {
   "name": "control-negative-myopia",
   "is_baseline": false,
   "what": "阴性对照：把锚点换成 H7_MYOPIA（非免疫、非妇科，病例数5697与亚型相当，共享同一对照池）。若此臂也显著，说明流水线在报假象，整轮结果作废。"
  }
 ],
 "metrics": [
  {
   "name": "sign_concordance",
   "higher_is_better": true,
   "what": "锚点lead SNP上 sign(beta_endo)==sign(beta_anchor) 的比例；零假设为0.5。是否'better'只在与匹配零分布比较后才有意义。"
  },
  {
   "name": "ivw_slope",
   "higher_is_better": true,
   "what": "以 1/se_endo^2 为权重、过原点的加权最小二乘斜率 beta_endo ~ beta_anchor。选它是因为beta的期望不随样本量变化，能公平比较病例数悬殊的部位亚型。"
  },
  {
   "name": "delta_vs_pooled",
   "higher_is_better": true,
   "what": "Δ = 部位亚型统计量 − 合并表型统计量，由配对locus bootstrap(同一批位点重抽1000次)给95% CI。这是本轮的主判据；不存在规范意义上的'越大越好'，关键看CI是否覆盖0。"
  },
  {
   "name": "empirical_p_vs_null",
   "higher_is_better": false,
   "what": "观测统计量在MAF匹配零分布中的经验分位数对应的单尾p值。"
  },
  {
   "name": "min_detectable_delta",
   "higher_is_better": false,
   "what": "从bootstrap分布反推的、当前病例数下80%效能可检出的最小Δ；用于给出'要做出结论需要多少病例'的样本量建议。"
  },
  {
   "name": "scaffold_retention_frac",
   "higher_is_better": true,
   "what": "10个文件内连接后公共骨架变异数 / 参考文件骨架变异数；用于确认各终点变异集一致性，低于0.9需在报告中说明。"
  }
 ],
 "sweep": {
  "anchor_trait": [
   "M13_RHEUMA",
   "SPONDYLOARTHRITIS",
   "M13_PSORIARTH"
  ],
  "mhc": [
   "excluded",
   "included"
  ],
  "clump_window_kb": [
   "500",
   "1000"
  ],
  "anchor_p_threshold": [
   "1e-5",
   "5e-8"
  ]
 },
 "seeds": [
  0,
  1,
  2
 ],
 "budget_minutes": 45,
 "cpu_feasible": true,
 "out_of_scope": [
  "基于1000G参考面板的LD clumping（本轮只做距离剪枝，必须在报告中写明）",
  "共定位分析 coloc/PWCoCo（需要lead位点±250kb全部变异，要再扫一遍10个文件，超预算；列为下一轮第一优先）",
  "独立队列复现（UK Biobank / deCODE / BioBank Japan）",
  "孟德尔随机化与任何因果性声明——本轮只报遗传共享，不报因果",
  "深部浸润型 N14_ENDOMETRIOSIS_DEEP（对照集为271625，与其他亚型不同，混入主分析会污染对比；可作单独敏感性分析）",
  "组织表达谱 / eQTL / pQTL 整合与药物靶点分析",
  "任何湿实验或组织样本分析",
  "把 candidate_shared_loci.csv 中的位点表述为'新发现位点'——只能标注为候选、假设生成用"
 ]
}