# 痛风到心血管的知识图谱扩散：全局信号是真的，但顶端那 50 个基因没有效力

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## 0. 结论

**一句话：痛风的知识图谱里确实有一个统计上站得住的、指向心血管基因的信号，但它小到不足以支撑一张可用的 top 50 预测名单。名单照给，但它是线索表，不是预测表。**

**第一层，信号是真的。** 以 256 个痛风 GWAS 基因为种子在 STRING 蛋白互作网络上做扩散，判别「这个基因**是否已被 GWAS 报道过**与心血管疾病关联」的 AUROC = **0.5755**；度数配对零模型（3000 组「网络位置一样、但与痛风无关」的种子）均值 0.5446，3000 次没有一次达到实测值，经验 p = **0.00033**（z = 4.56）。五折留出配对检验 15 折全部胜出，AUROC 增益中位数 **+0.0292**（自助法 95% 区间 [0.0236, 0.0311]），精确 Wilcoxon 双侧 p = **6.1e-05**。只用 2021 年底前已知的 37 个痛风基因、预测 2022 年之后才首次被报道的心血管基因，AUROC 仍有 **0.5750**（经验 p = **0.0077**）——**这一条已经撤回。** 交付后把网络冻结到 2021 年发布的 STRING v11.5 重跑：AUROC 掉到 **0.5620**，零模型 0.5535 ± 0.0088，经验 p = **0.174**（z = 0.97），不再显著。而在未冻结的 v12.0 上只用同样这 34 个种子仍然显著（p = 0.0113），所以信号消失不是因为少了 3 个种子，而是它依赖 2022 年之后才进入网络的内容——另外标签这一侧同样不是历史快照（用的是 2026 年的 GWAS Catalog，“首次报道年份”“本体项归属”“最近基因映射”都是 2026 年回溯策展的结果），所以两头都不满足前瞻的要求——标签按时间切了、特征没切，原来那个 p = 0.0077 撑不起「前瞻性验证」这个名字。全部数字见交付包内的冻结重跑说明。

**第二层，信号很弱，弱到 top 50 用不了。** AUROC 距离随机只有 0.0755。top 50 里已知心血管基因 3 个，命中率 6.0%，零模型 4.24%，经验 p = **0.35**——**不显著**。k 从 10 扫到 500，**没有任何一档能与零模型区分**（最好一档 p = 0.10）。这套方法能把整条排序整体往正确方向拨一点，但拨不动最顶端。

**第三层，为什么可以相信上面两句话。** 三个对照都通过：
- **负对照**：标签随机打乱 3000 次，AUROC 均值 0.49987，95% 区间 [0.4788, 0.5204]，盖住 0.5。
- **正对照**：「用 4/5 痛风基因预测留出的 1/5」AUROC 0.6387，比零模型高 **+0.0899**——是跨病种信号（+0.0309）的约 **3 倍**。要说清楚的是：正对照跑在**不同的评估宇宙、不同的阳性集**上（留出约 51 个痛风基因 vs 756 个心血管阳性），所以它证明的是「同病种任务上这套工具有效」，不能直接当作跨病种任务的灵敏度或功效证明。
- **去文献通道**：STRING 的 textmining 分数与心血管标签来自同一批文献，是最直接的循环论证风险。拿掉 textmining 重建网络，AUROC 降到 **0.5431**，零模型 0.5224，经验 p = **0.0127**。信号缩水约三分之一但没有消失——不是纯粹的文献共现假象，但有一部分是。

### 这一轮**不能**支持的推断

1. **不能对任何病人说任何话。** 本轮没有病人层面的数据，不回答风险分层或诊疗问题。
2. **top 50 不能当作「预测出来的致病基因」用**，其命中率与零模型没有统计差异。
3. **不能说这些基因与心血管并发症有因果关系。** GWAS 基因映射是「离 SNP 最近的基因」，本轮没做精细定位、没做孟德尔随机化。
4. **不能外推到东亚人群。** GWAS Catalog 以欧洲祖源为主，痛风的遗传结构在东亚人群里明显不同（ABCG2 就是典型）。
5. **不区分心血管并发症的具体类型**：冠心病、心衰、卒中、外周动脉疾病被压成同一个标签。

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## 1. 问题为什么落在基因层面

「痛风病人是否发生心血管并发症」的病人层面二分类，需要带随访结局的个体数据（UK Biobank、CPRD、医院电子病历），这些全部是申请制，超出「只用匿名可下载公开数据」的边界。本轮不绕行，而是把二分类**下沉到基因层面**：

| | 病人层面的问题 | 本轮实际做的 |
|---|---|---|
| 分类对象 | 一个痛风病人 | 一个基因 |
| 标签 y=1 | 发生了心血管并发症 | 该基因是心血管疾病 GWAS 关联基因 |
| 预测信息 | 临床与基因型 | 痛风基因在蛋白互作网络上的邻域 |
| 回答的问题 | 谁会发病 | 痛风的分子网络本身能不能指认出心血管基因 |

如果痛风的网络结构连"哪些基因是心血管基因"都指不出来，那么"网络上离痛风最近的 50 个基因"就没有预测效力背书。先检验它，再给表。

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## 2. 数据与方法

### 2.1 数据（两个公开库，匿名可下载）

- **GWAS Catalog**（EBI，2026-09-04 发布版）：全量 1192032 条关联。
- **STRING v12.0** 人类蛋白互作网络（9606）。

抽取规则跑前写死在 `claims.json`：
- 只取 **P < 5e-8**；只取落在基因内部的 SNP（基因间 SNP 归属有歧义，丢弃）；
- **痛风种子**：`MONDO_0005393`（gout）与 `EFO_0021525`；**刻意不含** `EFO_0004531`（尿酸水平不等于痛风）；
- **心血管标签**：11 个疾病本体项（只要疾病，不要测量指标）；
- 基因符号到 STRING 只做精确匹配。

映射进 STRING 后：**痛风种子 256 个、心血管阳性 828 个、重叠 72 个**。

> DisGeNET 原计划作补充来源，实测其下载地址已跳转到登录页、不能匿名下载，按边界弃用，改为直接用 GWAS Catalog 原始关联自行映射。

### 2.2 网络与打分

STRING `combined_score >= 700`，**16201 个节点、236930 条边**。重启随机游走（RWR），种子均匀分布在 256 个痛风基因上，alpha = 0.3（跑前定死，全程不调）。

**防泄漏**：256 个痛风种子整体从评估宇宙中剔除，否则 72 个重叠基因会天然拿到最高分。剔除后评估宇宙 **15945 个基因，心血管阳性 756 个（基线阳性率 4.741%）**。

### 2.3 对照臂

| 臂 | 类型 | 回答什么 |
|---|---|---|
| `gout_rwr` | 实验臂 | 痛风种子的网络扩散分数 |
| `degree_only` | 平凡基线 | 只看连边数，完全不看痛风——研究偏倚的化身 |
| `degree_matched_random_seeds` | 零模型 | 3000 组度数逐个配对、与痛风无关的种子 |
| `label_permutation` | 负对照 | 标签打乱后 AUROC 应回到 0.5 |
| `positive_control_gout_self` | 正对照 | 痛风预测留出痛风；测不出说明尺子坏了 |

随机种子 20260912 / 20260913 / 20260914，按种子分别报告，不挑种子。

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## 3. 结果

### 3.1 尺子是好的

| 检验 | 结果 | 判定 |
|---|---|---|
| 标签置换 3000 次 | 均值 **0.49987**，95% 区间 [0.4788, 0.5204] | 通过 |
| 正对照（15 折） | AUROC **0.6387** vs 零模型 0.5494 | 通过 |
| 正对照增益 | 中位 **+0.0899**，15/15，Wilcoxon p = **6.1e-05**，自助法 95% 区间 [0.0805, 0.0980] | 通过 |

### 3.2 主判据：信号真实，但很小

| 指标 | gout_rwr | degree_only | 度数配对零模型 |
|---|---|---|---|
| AUROC | **0.5755** | 0.5398 | 0.5446 ± 0.0068 |
| AUPRC | 0.0585 | 0.0510 | —（基线 0.0474） |
| 经验 p | **0.00033** | — | — |

| 配对比较（15 折） | 胜负 | 增益中位数 | 自助法 95% 区间 | Wilcoxon p |
|---|---|---|---|---|
| vs 度数配对随机种子 | **15/15** | **+0.0292** | [0.0236, 0.0311] | **6.1e-05** |
| vs 只用度数 | **15/15** | **+0.0356** | [0.0347, 0.0369] | **6.1e-05** |

15 折全赢，但每折只赢约 0.03 个 AUROC——计数式说法必须和连续量一起读。

### 3.3 时间留出（原结论已撤回：冻结网络后不显著）

2021 年底前 **37 个**痛风基因当种子，预测 2022 年起首次报道的心血管基因（评估宇宙 15523 个、334 个新阳性）：AUROC **0.5750**，度数基线 0.5378，零模型 0.5514 ± 0.0098，经验 p = **0.0077**。种子只有 37 个，功效有限。

### 3.4 去掉文献通道

| 指标 | 全通道 | 去掉 textmining |
|---|---|---|
| AUROC | 0.5755 | **0.5431** |
| 零模型均值 | 0.5446 | 0.5224 |
| 相对零模型增益 | +0.0309 | **+0.0207** |
| 经验 p | 0.00033 | **0.0127** |

### 3.5 最重要的否定性结果：top 50 那一段没有效力

| top-k | 命中率 | 命中数 | 零模型均值 | 经验 p |
|---|---|---|---|---|
| 10 | 10.0% | 1/10 | 2.93% | 0.25 |
| 20 | 5.0% | 1/20 | 3.53% | 0.50 |
| **50** | **6.0%** | **3/50** | **4.24%** | **0.35** |
| 100 | 6.0% | 6/100 | 4.58% | 0.32 |
| 200 | 7.0% | 14/200 | 4.92% | 0.11 |
| 500 | 6.4% | 32/500 | 5.05% | 0.10 |

全局 AUROC 显著而顶端不显著，并不矛盾：AUROC 是整条排序的平均性质，可以被中段和尾段撑起来。度数校正排序（专门压 hub 效应）也没有更好：precision@50 降到 4.0%（p = 0.62）。排序方式不是瓶颈（度数校正也没更好）；我们判断瓶颈在数据层，但本轮没做功效/可识别性分析——top 50 这个设计期望命中只有约 2.1 个、实测 3 个，这种量级本来就测不出差异，所以这是判断，不是已证实的结论。

top 50 的成分也说明问题：既有 TP53、EGFR、CTNNB1 这样的超级枢纽，也有紧贴某个痛风基因而上榜的低度数基因；中位度数排名 242 / 16201，整体偏向被研究得多的基因。

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## 4. 产出：top 50 候选基因与证据链（基因层面的线索表，不是病人层面的风险预测）

完整表在 `work/results/top50_candidates.tsv` 与 `top50_candidates.json`（含到痛风种子的最强路径与每条边的 STRING 分数）。它是"网络上离痛风最近、值得人工过一眼的 50 个基因"，不是"预测出来的共病基因"。

| 排名 | 基因 | RWR 分数 | 度数排名 | 已知心血管基因 | 最强证据链（STRING 分数） |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | TP53 | 1.170e-3 | 1 | 否 | TP53 → CHEK2 (999) |
| 2 | TMEM192 | 1.104e-3 | 13944 | 否 | TMEM192 → SPRYD4 (820) |
| 3 | PTP4A1 | 1.074e-3 | 8963 | 否 | PTP4A1 → CNNM2 (970) |
| 4 | EGFR | 1.029e-3 | 4 | 否 | EGFR → PTPN11 (999) |
| 5 | HDAC1 | 9.554e-4 | 45 | 否 | HDAC1 → EZH2 (999) |
| 6 | UBE2D2 | 9.459e-4 | 921 | 否 | UBE2D2 → RNF115 (801) |
| 7 | SDCBP | 9.313e-4 | 3007 | 否 | SDCBP → NRXN2 (826) |
| 8 | CCDC63 | 9.229e-4 | 11701 | 否 | CCDC63 → HECTD4 (700) |
| 9 | CBFA2T3 | 9.119e-4 | 6424 | 否 | CBFA2T3 → ZNF652 (827) |
| 10 | MAGI3 | 9.059e-4 | 8658 | **是**（2022） | MAGI3 → MAST3 (763) |

50 个里有 3 个（MAGI3、RHOA、ERBB2）已带心血管 GWAS 关联——是对排序的支持性检查，不是新发现。

另附 72 个在 GWAS Catalog 中**同时**带痛风与心血管关联的基因（`known_gout_cvd_overlap`）：已知事实表，不是预测，但作为有双重 GWAS 证据的起点可能比 top 50 更直接可用。

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## 5. 已声明的限制（跑前写在 claims.json 里）

1. **研究偏倚 / hub 偏倚**：用平凡基线和度数配对零模型正面对冲，实验臂都赢了，但 top 50 的成分说明偏倚没被完全消掉。要补一句：零模型只配对了网络度数，**没有直接配对“这个基因被研究了多少”**（文献量、被引），而去掉 textmining 通道后信号缩水约三分之一，正说明文献成分确实在里面。
2. **文献循环证据**：去 textmining 后信号缩水三分之一但仍在；实验通道本身也有研究偏倚，控制不彻底。
3. **GWAS 基因映射不等于因果基因。**
4. **心血管阳性集高度异质**（11 个本体项压成一个标签）。
5. **人群可迁移性未检验。**
6. **时间留出功效有限**（种子 37 个）；**而且这一条已撤回**——特征网络没冻结到切点，冻结到 STRING v11.5 后 p = 0.174，不再显著。
7. **不回答任何病人层面的问题。**

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## 6. 如果继续，往哪走

- 在"公开 GWAS + 公开互作网络"这一层堆更复杂的图算法，回报很可能有限——瓶颈在数据层。
- 同病种信号远强于跨病种（+0.0899 vs +0.0309）；若目标是痛风本身的候选基因，这条路效力好得多。
- 跨病种共病缺的是连接两端的中间层：共享表达调控、代谢通路（尿酸—NLRP3 炎症小体）、或带结局的队列数据。
- 72 个双重 GWAS 证据的重叠基因，是眼下最实在的起点。

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## 7. 怎么复现

全部代码、数据抽取结果、日志、图在 `work/` 下。`python3 audit_delivery.py` 用一条独立的纯标准库实现重算报告里的每个数字，对不上会报错退出。